11月25日，資本邦了解到，益方生物科技(上海)股份有限公司(下稱“益方生物”)回復(fù)上交所科創(chuàng)板審核中心意見(jiàn)落實(shí)函。

在意見(jiàn)落實(shí)函中，2021年11月19日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》(以下簡(jiǎn)稱“《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》”)。

上交所要求發(fā)行人結(jié)合《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》要求說(shuō)明對(duì)于發(fā)行人主要產(chǎn)品管線研發(fā)過(guò)程的影響，是否導(dǎo)致發(fā)行人主要產(chǎn)品管線臨床試驗(yàn)方案、研發(fā)推進(jìn)、市場(chǎng)空間受到限制或造成不利影響。請(qǐng)根據(jù)實(shí)際情況完善招股書(shū)信息披露。

益方生物回復(fù)稱，2021年11月19日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》(以下簡(jiǎn)稱“《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》”)，鼓勵(lì)從“解決患者的需求”的角度出發(fā)，對(duì)抗腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出建議，以期指導(dǎo)申請(qǐng)人在研發(fā)過(guò)程中，落實(shí)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，以患者為核心的研發(fā)理念，從而促進(jìn)抗腫瘤科學(xué)的有序開(kāi)發(fā)。

《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的具體內(nèi)容分為“背景”，“以患者需求確定研發(fā)立題”和“體現(xiàn)患者需求的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)”三部分。在研發(fā)立題方面，《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》鼓勵(lì)申請(qǐng)人加強(qiáng)機(jī)制研究、提高精準(zhǔn)化治療、關(guān)注治療需求的動(dòng)態(tài)變化、不斷改善藥物的安全性、改善治療體驗(yàn)和便利性。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》分別從探索研究階段和關(guān)鍵研究階段提供了具體建議和要求。在探索研究階段，建議關(guān)注安全性風(fēng)險(xiǎn)，鼓勵(lì)于早期臨床階段選擇合適的劑量探索方式，鼓勵(lì)于概念驗(yàn)證臨床階段精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群、確定合理劑量、關(guān)注聯(lián)合用藥的合理性，同時(shí)關(guān)注研發(fā)決策的制定和特殊人群用藥相關(guān)問(wèn)題;在關(guān)鍵研究階段，建議選擇合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、合適的對(duì)照藥物、合適的臨床終點(diǎn)及替代終點(diǎn)，并預(yù)設(shè)合理的中期分析。

發(fā)行人的產(chǎn)品管線有3個(gè)處于臨床試驗(yàn)階段的核心產(chǎn)品，1個(gè)處于新藥上市申請(qǐng)(NDA)階段的對(duì)外授權(quán)產(chǎn)品，其中3個(gè)產(chǎn)品系腫瘤治療藥物，包括核心產(chǎn)品D-0502(口服SERD)、核心產(chǎn)品D-1553(KRASG12C抑制劑)和對(duì)外授權(quán)產(chǎn)品BPI-D0316(第三代EGFR抑制劑)。

結(jié)合《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的出臺(tái)背景，并對(duì)照其對(duì)研發(fā)立題和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的具體要求，發(fā)行人研發(fā)理念和臨床方案標(biāo)準(zhǔn)與《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的精神相一致，研發(fā)立題和臨床試驗(yàn)與《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》具體要求相符。

1、D-0502

(1)試驗(yàn)方案

D-0502的注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)中擬采取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照藥的選擇是CDE認(rèn)可的目標(biāo)人群的標(biāo)準(zhǔn)治療，符合《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》中“選擇合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)”的相關(guān)要求，并且整個(gè)方案近期已獲得CDE的批準(zhǔn)。因此，《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會(huì)對(duì)D-0502的臨床試驗(yàn)方案造成重大不利影響。

(2)研發(fā)推進(jìn)

D-0502的臨床研發(fā)一直以CDE相關(guān)指導(dǎo)原則為導(dǎo)向，發(fā)行人已與CDE積極溝通，于2021年10月獲得CDE同意開(kāi)展在ER陽(yáng)性HER2陰性乳腺癌病人中與標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行頭對(duì)頭的注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)準(zhǔn)備階段，預(yù)計(jì)《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會(huì)對(duì)D-0502的研發(fā)推進(jìn)造成重大不利影響。

(3)市場(chǎng)空間

在ER+/HER2-乳腺癌患者治療領(lǐng)域，氟維司群作為已獲批的SERD藥物具有良好的療效，但其注射給藥的方式給患者的長(zhǎng)期使用帶來(lái)不便，臨床上對(duì)于口服SERD藥物具有較大的未滿足需求。相較于氟維司群的肌肉注射給藥方式，D-0502產(chǎn)品為口服制劑，符合《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》中“以患者需求為導(dǎo)向”相關(guān)要求，改善了患者的治療體驗(yàn)和便利性。截至本回復(fù)報(bào)告出具日，全球尚未有口服SERD靶向藥獲批上市，發(fā)行人的臨床進(jìn)展在全球或全國(guó)均處于領(lǐng)先地位。D-0502獲批上市后有望填補(bǔ)患者對(duì)口服SERD藥物的未滿足臨床需求，市場(chǎng)前景廣闊，因此預(yù)計(jì)《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會(huì)對(duì)D-0502的產(chǎn)品市場(chǎng)空間造成重大不利影響。

綜上所述，D-0502的設(shè)計(jì)以患者需求為導(dǎo)向，在臨床試驗(yàn)方案、研發(fā)推進(jìn)、注冊(cè)途徑等方面均符合《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的規(guī)定及建議。因此，預(yù)計(jì)《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會(huì)對(duì)D-0502的研發(fā)造成重大不利影響，同時(shí)，D-0502獲批上市后有望填補(bǔ)患者對(duì)口服SERD藥物的未滿足臨床需求，市場(chǎng)前景廣闊，預(yù)計(jì)《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會(huì)對(duì)D-0502的產(chǎn)品市場(chǎng)空間造成重大不利影響。

2、D-1553

(1)試驗(yàn)方案

根據(jù)《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，原則上單臂試驗(yàn)適用于治療嚴(yán)重危及生命且缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)治療手段的難治疾病或罕見(jiàn)疾病，并在早期探索性研究中初步顯示突出療效的單藥治療。由于D-1553的適用患者人群為晚期危及生命的癌癥患者，目前尚未存在同機(jī)制藥物的標(biāo)準(zhǔn)治療，屬于難治性疾病，且D-1553在早期探索性研究中顯示出優(yōu)異的單藥療效，因此，D-1553擬通過(guò)開(kāi)展單臂關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)，采用有條件批準(zhǔn)上市的注冊(cè)路徑，確證性試驗(yàn)將采用和目前的標(biāo)準(zhǔn)治療作為對(duì)照，符合《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。

發(fā)行人將積極與CDE溝通，并根據(jù)《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》中對(duì)后續(xù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的具體要求選擇制訂合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，預(yù)計(jì)《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會(huì)對(duì)D-1553的臨床試驗(yàn)方案造成重大不利影響。

(2)研發(fā)推進(jìn)

D-1553的臨床研發(fā)一直以CDE相關(guān)指導(dǎo)原則為導(dǎo)向，在美國(guó)、澳大利亞、中國(guó)、韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣等國(guó)家及地區(qū)啟動(dòng)了國(guó)際多中心I/II期臨床試驗(yàn)，目前進(jìn)展良好，已進(jìn)入II期試驗(yàn)階段。D-1553預(yù)計(jì)可以滿足以單臂試驗(yàn)進(jìn)入關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)及以單臂試驗(yàn)進(jìn)行新藥上市申請(qǐng)的要求，未來(lái)在臨床設(shè)計(jì)中，發(fā)行人將根據(jù)《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》中對(duì)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的具體要求選擇合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。預(yù)計(jì)《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會(huì)對(duì)D-1553的研發(fā)推進(jìn)造成重大不利影響。

(3)市場(chǎng)空間

截至本回復(fù)報(bào)告出具日，國(guó)內(nèi)尚未有KRASG12C抑制劑獲批，目前伴有KRASG12C突變的腫瘤患者尚無(wú)有效的靶向治療藥物，相關(guān)領(lǐng)域存在較大的未滿足臨床需求。由于KRAS靶點(diǎn)具有廣泛適用性突變存在于多種實(shí)體瘤類型(包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等)，預(yù)計(jì)D-1553獲批后，全球KRAS突變陽(yáng)性藥物市場(chǎng)將快速增長(zhǎng)。發(fā)行人的D-1553產(chǎn)品是國(guó)內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的KRASG12C抑制劑，上市后將填補(bǔ)上述未滿足臨床需求，市場(chǎng)前景廣闊，因此預(yù)計(jì)《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會(huì)對(duì)D-1553的產(chǎn)品市場(chǎng)空間造成重大不利影響。

綜上所述，D-1553的設(shè)計(jì)以患者需求為導(dǎo)向，在臨床試驗(yàn)方案、研發(fā)推進(jìn)、注冊(cè)途徑等方面均符合《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的規(guī)定及建議，因此，預(yù)計(jì)《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會(huì)對(duì)D-1553的研發(fā)造成重大不利影響。同時(shí)，D-1553獲批上市后有望填補(bǔ)針對(duì)伴有KRASG12C突變腫瘤患者的未滿足臨床需求，市場(chǎng)前景廣闊，因此預(yù)計(jì)《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會(huì)對(duì)D-0502的產(chǎn)品市場(chǎng)空間造成重大不利影響。

(四)總結(jié)

綜上所述，發(fā)行人自成立以來(lái)即聚焦于腫瘤、代謝疾病等重大疾病領(lǐng)域，秉持以解決尚未滿足的臨床需求為理念。在藥物開(kāi)發(fā)中始終與國(guó)際的標(biāo)準(zhǔn)和要求接軌，以患者需求為核心，采用了多種科學(xué)的研究工具指導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)的各環(huán)節(jié)的高效推進(jìn)，同時(shí)最大程度地保障受試者的療效權(quán)益和安全用藥需求。發(fā)行人在項(xiàng)目立項(xiàng)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等各個(gè)環(huán)節(jié)中遵循的理念方法和執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)均與《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的精神高度一致，且在研發(fā)立題和早期臨床研究階段、關(guān)鍵臨床研究階段的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)均與《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的建議和要求相符。因此，《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會(huì)對(duì)發(fā)行人的主要產(chǎn)品管線臨床試驗(yàn)方案、研發(fā)推進(jìn)、市場(chǎng)空間等方面造成重大不利影響。

根據(jù)招股說(shuō)明書(shū)，王耀林、江岳恒、代星及其一致行動(dòng)人張靈等四人2020年薪酬高達(dá)1891.83萬(wàn)元，占當(dāng)年董監(jiān)高薪酬總額的92.57%。

上交所要求發(fā)行人：(1)結(jié)合發(fā)行人的研發(fā)團(tuán)隊(duì)背景、同行業(yè)可比公司情況，充分說(shuō)明王耀林、江岳恒、代星及其一致行動(dòng)人張靈等四人薪酬較高的原因和合理性;(2)報(bào)告期內(nèi)員工薪酬確定標(biāo)準(zhǔn)，薪酬變化履行的決策程序;(3)管理費(fèi)用和研發(fā)費(fèi)用中人員的劃分標(biāo)準(zhǔn)，董監(jiān)高等相關(guān)人員薪酬的列支科目;(4)職工薪酬與現(xiàn)金流量表、資產(chǎn)負(fù)債表、利潤(rùn)表中相關(guān)科目的勾稽關(guān)系。

益方生物回復(fù)稱，發(fā)行人核心研發(fā)團(tuán)隊(duì)均具有專業(yè)的醫(yī)藥學(xué)術(shù)背景，并具有主導(dǎo)或參與新藥成功上市的經(jīng)驗(yàn)。

與同行業(yè)可比公司董事、監(jiān)事、高級(jí)管理人員及核心技術(shù)人員的薪酬數(shù)據(jù)可以看出，作為同時(shí)擔(dān)任核心研發(fā)職能以及核心管理職能的四位核心團(tuán)隊(duì)成員，王耀林(YaolinWang)、江岳恒(YuehengJiang)、代星(XingDai)和張靈(LingZhang)最近一年的薪酬水平(330.42萬(wàn)元-660.09萬(wàn)元)與上述科創(chuàng)板生物醫(yī)藥可比公司相比處于合理區(qū)間，不存在明顯高于可比公司核心團(tuán)隊(duì)成員的情形。

新藥研發(fā)工作的技術(shù)門(mén)檻較高，技術(shù)研發(fā)需要理論基礎(chǔ)深厚且產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)豐富的人才。同行業(yè)公司為提升自身的技術(shù)實(shí)力和競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，亦儲(chǔ)備了大量的高學(xué)歷的優(yōu)秀人才。該類人才較為稀缺，因此在行業(yè)內(nèi)整體薪酬水平較高。

如前所述，王耀林(YaolinWang)、江岳恒(YuehengJiang)、代星(XingDai)和張靈(LingZhang)四人均畢業(yè)于國(guó)際知名醫(yī)藥生物領(lǐng)域高等學(xué)府，均具有專業(yè)的醫(yī)藥學(xué)術(shù)背景，平均擁有超過(guò)20年跨國(guó)制藥公司主持新藥研發(fā)和團(tuán)隊(duì)管理的豐富經(jīng)驗(yàn)，均為新藥研發(fā)領(lǐng)域兼具國(guó)際創(chuàng)新視野與深刻行業(yè)洞察的高水平人才，因此其薪酬水平高于發(fā)行人其他董監(jiān)高符合行業(yè)慣例。

結(jié)合上述四人的教育背景、從業(yè)年限、專業(yè)背景、任職益方生物前的主要工作經(jīng)歷以及對(duì)發(fā)行人核心技術(shù)研發(fā)作出的貢獻(xiàn)程度，發(fā)行人核心團(tuán)隊(duì)成員在其專業(yè)領(lǐng)域均具有突出科研能力和核心競(jìng)爭(zhēng)力。綜上所述，發(fā)行人核心團(tuán)隊(duì)成員王耀林(YaolinWang)、江岳恒(YuehengJiang)、代星(XingDai)和張靈(LingZhang)的薪酬水平遠(yuǎn)高于發(fā)行人其他董監(jiān)高具有合理性。

報(bào)告期內(nèi)，發(fā)行人設(shè)置了薪酬委員會(huì)對(duì)核心研發(fā)團(tuán)隊(duì)的薪酬進(jìn)行審核，薪酬委員會(huì)主要由投資人委派代表(股份公司設(shè)立前)、獨(dú)立董事(股份公司設(shè)立后)等組成，核心研發(fā)團(tuán)隊(duì)成員的薪酬均與年度工作目標(biāo)達(dá)成情況掛鉤，經(jīng)薪酬委員會(huì)審核通過(guò)后發(fā)放;發(fā)行人董事、監(jiān)事及高級(jí)管理人員的薪酬由董事會(huì)薪酬與考核委員會(huì)制訂董監(jiān)高及核心技術(shù)人員的薪酬方案和計(jì)劃，并審查和考核董監(jiān)高的履職情況，進(jìn)行年度績(jī)效考評(píng)，提交股東大會(huì)或董事會(huì)審議。

發(fā)行人除董監(jiān)高外其他員工的薪酬的確定分為新員工薪酬的確定以及在職員工薪酬調(diào)節(jié)兩部分：(1)對(duì)于新員工薪酬的確定，發(fā)行人會(huì)根據(jù)人力資源市場(chǎng)行情確定預(yù)算范圍，再通過(guò)發(fā)布招聘信息等方式尋找候選人。最終根據(jù)候選人的面試情況和職業(yè)背景，經(jīng)由高管討論后確定其薪酬;(2)對(duì)于在職員工薪酬調(diào)整，人力資源部門(mén)及各部門(mén)負(fù)責(zé)人每年年末一起對(duì)該部門(mén)員工當(dāng)年度的綜合工作績(jī)效進(jìn)行評(píng)價(jià)，管理層以此為依據(jù)并結(jié)合市場(chǎng)行情確定各員工薪資的漲幅。(陳蒙蒙)